基于肠促胰素的血糖控制：期望 50 年的发展

肠效细胞内酶效（Incretin）是一类在食；也营养；也质焦虑下，由胃内分泌；也细胞会衍生；也分泌；也的甲状腺激效，可通过作出贡献β细胞会的细胞内酶岛效分泌；也、消除α细胞会不适当的细胞内酶升糖浆效分泌；也、延缓胃排空及消除肠胃等多个唯一可参与机体血糖浆稳态调节。

在基本上的十年那时候，基于肠效细胞内酶效的治疗法药性；也，还包括细胞内酶高血糖浆效样酪氨酸 1（GLP-1）介导GABA和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑药；也，优化了对 2 改型肝炎的总体负责管理。迄今的治疗法同样还包括长效 GLP-1 介导GABA、GLP-1 小分子和基本细胞内酶岛效以固定比例组合的混搭药；也以及腹膜植入的可较长时间输注 GLP-1 介导GABA的微改型侵入燃气。

更大幅度，口服或排泄 GLP-1 小分子有可能会带入现实。此外，口服效 GLP-1 分泌；也剂如通过 G 细胞内催化介导、核法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 细胞内催化胆汁酸启动时介导（TGR5）迄今仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它呼吸道甲状腺激效如 YY 酪氨酸、细胞内酶高血糖浆效、胃泌效、依赖性效细胞内酶岛效（GIP）、肠效细胞内酶酶酪氨酸、细胞内酶泌效，微血管活性肠酪氨酸（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶启动时酪氨酸（PACAP）的建构可能会提高 GLP-1 下降血糖浆和腰围住的不稳定性。基于肠效细胞内酶效治疗法在其它行业的行业也受到愈发多的瞩目，如 1 改型肝炎、糖浆代谢异常、糖浆尿病、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肝癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经元神经元性炎症等不足之处。

因此，在更大幅度几年基于肠效细胞内酶效的治疗法可能会十分涵盖 2 改型肝炎。这之前言是 Diabetologia 刊物「更大幅度 50 年」活动评论三部中都的一篇，以新年 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效细胞内酶效治疗法的「之前世和今生」

基于肠效细胞内酶效治疗法的发展是降糖浆取而代之药性；也基本科学研究非常获得成功且具民族特色的例子。在化学物质科学研究中都辨认出，口服和施打后细胞内酶岛效分泌；也的提高量不尽相同，随后辨认出这一情况的原因是肠效细胞内酶效 GIP 和 GLP-1 的功用。科学科学界衍生；也和混搭；也了这些酪氨酸甲状腺激效并通过施打至 2 改型肝炎病患，由此辨认出了 GLP-1 的降糖浆活性。后来，DPP-4 抑药；也被断定为提高化学物质内 GLP-1 的理论上唯一可。

今天，有不尽相同类改型的 DPP-4 抑药；也可以用于，尽管其构件和药性代声学或多或少更关联，但这些硫的药性效学功能性和针灸大体上类似于。各种 GLP-1 小分子已采用不尽相同的延长方式（如转换、脂肪酸侧链、配位催化大分子以及混搭；也基于微球的缓效药；也）。

一般而言，GLP-1 小分子可以总称短效（主要遏制餐后血糖浆）和长效（24 小时具备活性、主要遏制；也血糖浆及减少餐后血糖浆波动）两种药；也。不尽相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑药；也的功能性使得基于肠效细胞内酶岛效的治疗法更为为个性化。

基于肠效细胞内酶效治疗法的之前景：迄今都能碰到的

GLP-1 介导GABA行业在在的发展主要集中都在长效药；也（即每周或更为较长时间服用一次）和更为加便捷的给药性控制系统及服用笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 介导GABA有可能被引进或处于针灸试验车阶段。鉴于其治疗法窗宽阔，表述为降糖浆优点和呼吸道道药；也中间的适度，相比这两项的硫，更大幅度的长效 GLP-1 介导GABA大大降低治果而药；也减少或许有可能会。

其它还包括腹膜植入的微改型侵入燃气，都能倒数 6 个月或更为较长时间释放盖伊那酪氨酸。另外，有些东欧国家有 GLP-1 小分子和基本细胞内酶岛效以固定比例混搭的组合剂。这种混搭药；也与个别硫相比仅有仅有优势在于总体上能更为好地遏制糖浆化化学物质内（HbA1c）且较 GLP-1 介导GABA单药性治疗法眩晕药；也出现所部更为低。

与开发长效硫/药；也的发展趋势相对于应，大幅度聚焦其治疗法潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于遏制餐后血糖浆也将带入同类型。更大幅度硫的半衰期较短效药；也更为短仅有 1 ~2 h，这些硫可能会作为长效 GLP-1 介导GABA或小分子对基本细胞内酶岛效治疗法的补充。短效 GLP-1 小分子的一个优点是眩晕和痉挛的出现所部更为高。迄今，一周一次的口服 DPP-4 抑药；也也准备科学研究中都。

基于肠效细胞内酶效治疗法的之前景：迄今还未曾碰到的

给药性的取而代之唯一可

施打 GLP-1 都能完全使血糖浆恢复正常，且 GLP-1 小分子具较佳的降血糖浆不稳定性，但皮射仍不能使许多病患血糖浆恢复正常。经过DPP-4 抑药；也治疗法，HbA1c

其它给药性方式还包括：排泄药；也，但肺中都 GLP-1 的区域内增殖不稳定性可能会限制这种方式；口腔或直肠给药性，基本上有可能或多或少聚焦，但有可能会在针灸实践中都行业；GLP-1 并不需要转至化学物质消化控制系统（如静脉或施打）的给药性唯一可在更大幅度可能会只能大幅度聚焦。

大幅提高化学物质内 GLP-1 分泌；也是更大幅度值得聚焦的手段。迄今针对胃 L 细胞会 G 细胞内催化介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段仅有仅有都能遏制血糖浆，但遏制血糖浆理论上的硫可靠性更差。其它同样还包括营养预负荷，主要是酵效成分。事实上，减重疗程后化学物质内 GLP-1 溶解度提高了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑化学物质内 GLP-1 分泌；也的理论依据，但是迄今还未曾辨认出平庸的焦虑 L 细胞会分泌；也 GLP-1 的方式。

可以想象，在更大幅度 50 年，育种法可能会达致一个广泛应用的针灸行业程度。通过育种法技术，细胞内酶高血糖浆效原通过育种法技术（如利用腺病毒）转移到其它类改型的细胞会则会引发化学物质内 GLP-1 分泌；也增多。

GIP 介导GABA和消除

由于其都能大幅提高餐后焦虑细胞内酶岛效分泌；也的病理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖浆药性；也。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型肝炎病患中都效细胞内酶岛效分泌；也功用十分相比，甚至有报导 GIP 都能提高细胞内酶高血糖浆效程度。在高血糖浆动；也模改型中都，化学修饰的 GIP 小分子具一定的降血糖浆不稳定性，但并很难在 2 改型肝炎病患中都同步进行飞行测试。

同时，在啮齿类动；也模改型中都，GIP 消除都能优化细胞内酶岛真诚阻扰糖浆尿病发展，但同样地，这类化；也也尚未曾在肝炎或糖浆尿病病患中都同步进行飞行测试。鉴于 GIP 在作出贡献细胞内酶岛效分泌；也和脂肪沉积不足之处假定外相反的不稳定性，我们不能毫无疑问 GIP 介导GABA或消除能发挥治疗法功用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类甲状腺激效也有降糖浆功用。在动；也模改型中都，启动时细胞内酶高血糖浆效介导都能优化糖浆尿病和细胞内酶岛效抵抗。虽然 GIP 和细胞内酶高血糖浆效在 2 改型肝炎和糖浆尿病病患中都的针灸治疗法中都或许并很难展示出出足够的论据，但在再次的未曾来这些甲状腺激效与 GLP-1 联用可能会带入一种取而代之的治疗法手段。通过产生混搭酪氨酸，各种介导可以一氧化氮启动时或受阻。如胃泌酸调节效不仅有能启动时 GLP-1 也能启动时细胞内酶高血糖浆效介导。混搭酪氨酸的衍生；也使药性；也对不尽相同介导的依赖性最优化。

三重GABA可功用于 GLP-1、GIP 和细胞内酶高血糖浆效介导。仅有仅有来说，联合酪氨酸的功用无论如何很更差，然而，由于性状甲状腺激效功用的复杂性以及每种酪氨酸药；也的叠加，更改混搭酪氨酸构件使腰围住和血糖浆遏制达致最佳优点仍具一定的挑战。另外的一个挑战是针灸之前科学研究向针灸科学研究的交替，由于假定；也种的更关联，在化学物质中都只能更改与不尽相同介导依赖性中间的适度以达致最佳优点。

来自胃的其它药性；也治疗法途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的具肠效细胞内酶效功用的甲状腺激效，其它胃来源的；也质也参与了糖浆和光子稳态调节，从而带入更大幅度的治疗法途径。如起源于 L 细胞会的甲状腺激效酪氨酸 YY（PYY）具较佳的消除肠胃的不稳定性，可能会为治疗法糖浆尿病和 2 改型肝炎备有另外的唯一可。相反，由胃ε细胞会分泌；也的生长效，都能作出贡献饥饿。

因此，抑制作用生长效的功用可能会带入下降腰围住的理论上手段。其他呼吸道甲状腺激效，如胃泌效、细胞内酶泌效、胆囊收缩效、微血管活性肠酪氨酸以及轴突腺苷酸环化酶启动时酪氨酸在病理溶解度下可以焦虑细胞内酶岛效分泌；也。因此，仅有仅有这些甲状腺激效可以用于 2 改型肝炎的治疗法。

在在有科学研究声称，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度提高和血糖浆优化有关，可能会是通过介导胃内分泌；也 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些介导也可能会带入通过提高 GLP-1 的分泌；也达致治疗法旨在的潜在途径。最后，愈发多的论据声称胃病原体的改变都能负面影响细胞内酶岛真诚和代谢。因此，调节胃细菌的一组也可能会带入更大幅度 2 改型肝炎的治疗法手段。

从减重疗程治疗法经验中都辨认出的药性；也治疗法手段

有大量 2 改型肝炎病患通过外科疗程使肝炎纾缓，因此，有医生设想外科疗程可以作为 2 改型肝炎病患甚至一些强迫症糖浆尿病病患的十分困难的治疗法手段。但考虑到介入治疗法围住疗程期的存活所部危险性、转化不良及其它肝硬化，我们十分认为在更大幅度 50 年减重疗程将此后发展带入一种行业行业治疗法大方式。然而，迄今的减重疗程都能指导以前的科学研究，即副本术后精子的的甲状腺激效叠加情况的药性；也治疗法手段。

到迄今为止，科学研究重点在于肠效细胞内酶效 GIP 和 GLP-1。聚焦减重疗程后肝炎纾缓的有助于可能会有助于确定其它潜在的保守治疗法手段的状况。这些有助于还包括呼吸道甲状腺激效分泌；也的改变、呼吸道道转化和胆汁酸分泌；也以及胃病原体的叠加。此外，胃分泌；也的细胞会因子，如成纤维细胞会生长因子 19 和 21，可能会介导减重疗程后血糖浆的优化。用于药性理学方式寻觅疗程引发其它因子的叠加则会大幅度借助优化血糖浆和腰围住。

基于肠效细胞内酶效治疗法的安全问题

关于游离心动过速（仅有 GLP-1 介导GABA）的较长时间可靠性，再次发生细胞内酶腺炎、细胞内酶腺癌、细菌感染、白血病、胆囊炎和胸腔败血症（saxagliptin 的一项实验者中都）的潜在危险性已有媒体报道。然而，在这不足之处数据库最后仍声称出良好的危险性收入比。

基于肠效细胞内酶效治疗法的更大幅度高血压

迄今，基于肠效细胞内酶效的治疗法主要涵盖 2 改型肝炎，但各种科学研究有可能声称出这些药性；也在其它高血压不足之处有更为为广阔的之前景。基于肠效细胞内酶效治疗法更大幅度的一个确实高血压为糖浆耐量破损（IGT）或；也血糖浆破损（IFG）。已有媒体报道对于糖浆尿病和糖浆代谢破损的年轻人，GLP-1 介导GABA都能预防肝炎的再次发生，治疗法时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车提醒 DPP-4 抑药；也对糖浆代谢紊乱的性状有潜在的更大幅度。但 IFG 或 IGT 并很难相提并论为真正的性疾病，因而也很难常规的药性；也治疗法指征，这也是这类年轻人药性；也治疗法的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的表述或多或少认知，这种较仅有仅有的分类方式在更大幅度只能反省。

妊娠期肝炎病史的妇女、多囊卵巢症妇女、其它 2 改型肝炎的高危年轻人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也可能会从肠效细胞内酶效治疗法中都得利。

迄今，糖浆尿病的再次发生和风靡有可能达致了风靡病的某种程度。GLP-1 介导GABA在在在外东欧国家被批准用于治疗法糖浆尿病，以前也有更为多这不足之处的行业。GLP-1 介导GABA这两项的口服和剂改型能否下降腰围住将证明其为糖浆尿病的终身治疗法方式。这种治疗法的潜在更大幅度（较长时间腰围住下降、阻扰肝炎和肝炎肝硬化还包括心微血管事件）需在大改型针灸实验者中都大幅度可验证。但性疾病晚期的年轻人展示出出的更大幅度可能会十分在晚期该组织损伤有可能发展到与此相反时出现。

在在的一些科学研究声称，可以作为 1 改型肝炎病患细胞内酶岛效治疗法的除此以外治疗法优化病患血糖浆遏制。这种联合治疗法在更大幅度 50 年究竟都能此后用于还将远大于在其它不足之处究竟或多或少改进，如免疫治疗法或闭环细胞内酶岛效给药性控制系统。

基于肠效细胞内酶效治疗法的各种心微血管上集的科学研究迄今准备同步进行。如果这些科学研究结果声称有心微血管不足之处的得利，即使血糖浆很难相比更关联，基于肠效细胞内酶效的药性；也可能会在败血症治疗法中都行业广泛应用。然而，到迄今为止已将的心微血管上集试验车未曾声称出 DPP-4 抑药；也有相比的胸腔保护功用，外原因可能会是科学研究设计、病患同样和试验车一段时间内的局限性。较长时间治疗法或 GLP-1 小分子究竟也展示出如此今天还尚不明确。

最后，神经元神经元性炎症更大幅度可能会带入基于肠效细胞内酶效治疗法的一个高血压。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元神经元性性疾病的动；也模改型中都该组织学和功能得不到优化。在在，也有媒体报道帕金森病病患的记忆和运动障碍也或多或少优化，从而提醒基于肠效细胞内酶效疗法在这一行业的治疗法潜力。

如何大幅度提高肠效细胞内酶效行业今后的科学研究？

自 GLP-1 首次断定为细胞内酶岛效效泌剂已基本上 30 年。许多病理学的了解和治疗法方式来自于一些基本科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛应用的生；也学不稳定性中都许多取而代之问题将在更大幅度得不到解答。更大幅度 50 年，我们希望碰到更为多基于 GLP-1 及相关酪氨酸功能性的治疗法方式，随着高血压的之内缩减而不再仅有限于降糖浆治疗法，根据病患的只能同样最佳的治疗法方式。基本上有可能出现了许多无与伦比的结果，更大幅度一些意想不到的辨认出可能会更为加作出贡献该行业的大幅度发展。

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撰稿人： 杨茜